Doğum tarihi kesin olarak bilinmemekle birlikte 1465 ve 1470 yılları arasında dünyaya geldiği tahmin edilmektedir. Amcası Kemal Reis’in yanında denizciliğe başlamıştır. Denizcilik hakkında amcasından pek çok şey öğrenmiştir. 1486 yılında Gırnata ’da zulüm gören Müslümanların Osmanlı Devleti’nden yardım istemesi üzerine Osmanlı Devleti’nin uzun deniz yolculuğuna çıkacak donanması olmadığından dolayı Kemal Reis görevlendirilmiştir. 

Kemal Reis, Osmanlı Bayrağı altında İspanya’ya giderek Müslümanlara yardım etmiştir. Kemal Reis’in yanında Piri Reis de İspanya’ya gitmiştir. Buradaki Müslümanlar İspanya’dan Kuzey Afrika’ya götürülmüştür. Osmanlı padişahı 2.Beyazıd’ın 1494 yılında çağrısı üzerine Kemal Reis ile birlikte padişah huzuruna çıkmıştır. Venedik üzerine sefer hazırlığı için padişah tarafından çağrılan reisler donanmanın resmi hizmetine girmiştir. Böylece resmi olarak Osmanlı donanmasına katılmışlardır. 

Piri Reis, Osmanlı Devleti’nin Venedikliler karşısında donanma üstünlüğü sağlamaya çalıştığı dönemlerde Osmanlı donanmasında gemi komutanı olmayı başarmıştır. Böylece Osmanlı Devleti’nde ilk defa savaş kaptanı olmuştur. Piri Reis’in üstün komuta yeteneği ve başarısı sayesinde Venedikliler barış anlaşması teklifinde bulunmuştur. İki devlet arasında barış anlaşması imzalanmıştır. 

Piri Reis çok sayıda deniz seferine katılmıştır. Pek çok gemiyi komuta etmiştir. Bu seferlerde gidip gördüğü yerleri “Kitab-ı Bahriye” adıyla yazdığı kitapta ayrıntılı bir şekilde anlatmaktadır. Kitab-ı Bahriye kitabı denizcilik tarihinin ilk kılavuzu olma özelliğine sahiptir. 1511 yılında amcası Kemal Reis’in vefatı üzerine Piri Reis, Gelibolu’ya gitmiştir. Barbaros kardeşlerin idaresi altındaki donanma ile Akdeniz’de bazı seferlere katılmıştır.

Seferlerden ziyade daha çok haritalar üzerinde çalışmıştır. 1513 yılında uzun ve dikkatli çalışmaları sonucunda kendi gözlemlerine dayanarak ilk dünya haritasını çizmeyi başarmıştır. Atlas Okyanusu, Afrika’nın batısı, İber Yarımadası ve Amerika’nın doğusunu kapsayan harita, bütün bir haritanın yalnızca üçte birlik kısmını göstermektedir. Bu kısım ise günümüzde elimizde bulunan tek parçadır. Günümüze kadar ulaşmamış olan diğer kısımlarda Amerika haritasına ait bilgilerin olduğu bilinmektedir. 

1517 yılında İstanbul’a gelen Piri Reis, burada tekrar Osmanlı donanmasına katılmıştır. Deniz Albayı rütbesine layık görülerek mısır seferine gemi komutanı olarak tayin edilmiştir. İskenderiye’nin ele geçirilmesinde önemli başarılar elde etmiştir. Bu başarıları sonucunda padişahın övgüsüne sahip olmuştur. 1524 yılında Mısır seferi sırasında Pargalı İbrahim Paşa’nın takdirini kazanmıştır. 1525 yılında yazdığı Kitab-ı Bahriye’yi Kanuni Sultan Süleyman’a sunmuştur. 

1528 yılında daha ayrıntılı bir başka dünya haritası çizmeyi başarmıştır. 1546 yılında Barbaros Hayrettin Paşa’nın vefatı sonrasında Mısır Kaptanlığı görevini yerine getirmiştir. Osmanlı Devleti’nin Portekiz ile savaş halinde olduğu yıllarda Portekiz donanmasını yenilgiye uğratmıştır. Bu haber nedeniyle Portekizlilerin ablukası altında kalmamak için Piri Reis’in merkez donanmaya geri döndüğü rivayet edilmiştir. Basra valisinin şikayetinin Mısır valisine ulaşması üzerine, Piri Reis tutuklanmıştır. Piri Reis, kuşatmayı kaldırmak ve emrindeki donanmayı terk etmek suçlarından dolayı Kanuni Sultan Süleyman’ın fermanı ile 1554 yılında Kahire’de idam edilmiştir.